Новости химической науки > Упрощение синтеза бриостатина

Химикам из США удалось существенно сократить количество стадий в синтезе бриостатина 16 (bryostatin 16), представителя ряда природных соединений, обладающих противораковой активностью. Несмотря на перспективность использования этих соединений в медицинской химии, их использование сдерживается трудностью их выделения из природного материала и сложностью синтеза.

Впервые были бриостатины выделены из морских организмов бриозоев (bryozoans). Эти соединения продемонстрировали потенциальную активность против раковых заболеваний различного типа. Они также могут корректировать когнитивные функции животных, улучшать их память, что позволяет рассматривать их как средства для борьбы с болезнью Альцгеймера.

Модифицированный метод синтеза бриостатина 16 включает в себя три реакции, представляющие собой пример процессов, отличающихся высоким уровнем атомной экономии: цикл B создается с помощью рутениевого катализатора, цикл С – с помощью золото- и палладийсодержащих катализаторов. (Рисунок из Nature, 2008, 456, 485)

Для выделения грамма бриостатина, обладающего противораковой активностью, требуется переработка одной тонны морского организма Bugula neritina. Структура молекулы бриостатина достаточно сложна – соединение представляет собой трициклическое соединение, содержащее большое количество заместителей. Типичный синтез этого соединения из крахмала требует около 70 реакций, которые можно осуществить в 40 стадий – то есть существующие методы синтеза абсолютно непрактичны, с их помощью можно получить не более, чем миллиграммовые количества вещества.

Новый метод синтеза бриостатина 16, разработанный Барри Тростом (Barry Trost) и Гуангбином Донгом (Guangbin Dong) из Стэнфорда почти вдвое сокращает количество синтетических стадий, позволяя использовать 39 последовательных реакций, осуществляемых в 26 синтетических стадий.

Стратегия, примененная Тростом и Донгом, основана на создании двух циклов бриостатина с помощью процессов, отличающихся высоким уровнем атомной экономии – в ходе этих процессов каждый из атомов исходного соединения переходит в состав продукта.

Для получения цикла B была осуществлена реакция соединения двух больших фрагментов в присутствии рутениевого катализатора, разработанного непосредственно исследователями из Стэнфорда. Такой подход позволяет одновременно получить пирановое кольцо и экзоциклическую двойную связь. Реакция образования С представляет каскад реакций, катализируемых комплексами палладия и золота.

По словам Троста, важным обстоятельством является и то, что бриостатин 16 может выступать в роли прекурсора нескольких других родственных соединений, благодаря чему новый метод синтеза может оказаться полезным и для полного синтеза других биологически активных природных соединений.

Источник: Nature, 2008, 456, 485, DOI: 10.1038/nature07543

метки статьи: #кинетика и катализ, #медицинская химия, #органическая химия, #органический синтез