Новости химической науки > В чем причина побочных эффектов сульфонамидных антибиотиков?

Открытие антибиотиков сульфонамидного ряда в 1930-е года можно считать революционным прорывом в медицине. Сульфонамидные антибиотики были первыми синтетическими препаратами, способными успешно бороться с целым рядом бактериальных инфекций.

И только сейчас, спустя семь десятилетий систематических поисков, исследователям удалось обнаружить причину возникновения самых неприятных побочных эффектов, сопутствующих приему этих препаратов.

Эти побочные эффекты, как и возникающая и растущая резистентность бактерий привела к тому, что сульфонамидные антибиотики в настоящее время потеряли свою былую привлекательность. Тем не менее, по словам специалиста по биохимии Кая Джонссона (Kai Johnsson) из Швейцарского федерального технологического института Лозанны, некоторые из них, например сульфаметоксазол, до сих пор используются в лечении ряда бактериальных инфекций, например – пневмоцистоза.

Модель связывания антибиотиков сульфонамидного ряда с сепиаптеринредуктазой. (Рисунок из Science 2013, DOI: 10.1126/science.1232972)

Выявление причин, определяющих проявление побочных эффектов сульфонамидных антибиотиков на молекулярном уровне, может заставить заиграть старую семью лекарственных препаратов новыми красками. Джонссон полагает, что химики-фармацевты в силах изменить подходы к терапии таким образом, чтобы пациенты не испытывали головную боль, лихорадку, тошноту, рвоту и бессонницу, которая обычно связывается с приемом сульфонамидов.

Исследователи обнаружили, что центральный для всех антибиотиков сульфонамидного ряда фрагмент – сульфонильная группа, связанная с аминогруппой, может распознаваться активным центром фермента сепиаптеринредуктазы. Этот фермент принимает участие в биосинтезе тетрагидробиоптерина, соединения, важного для получения целого ряда нейротрансмиттеров. Сульфонамиды блокируют участие сепиаптеринредуктазы в биосинтезе и, как показали исследования Джонссона, эта блокировка приводит к понижению концентрации нейротрансмиттеров в организме, что, в свою очередь, и вызывает эти неврологические побочные эффекты.

Результаты новой работы также предлагают ответ на вопрос – почему один из антибиотиков сульфонамидного ряда, сульфаметазин, не вызывает побочных эффектов такого рода. Возможно, что это обусловлено наличием двух метильных заместителей, связанных с гетероциклом и затрудняющих молекуле антибиотика эффективное связывание с активным центром фермента. Аналог сульфаметазина без метильных групп, получивший название сульфадиазин, ингибирует фермент в 370 раз эффективнее своего диметилированного аналога.

Как отмечает Стефан Уайт (Stephen White), специалист по структурной биологии, изучающий резистентность микроорганизмов к сульфонамидам в Детской Исследовательской Больницы Св. Иуды (Мемфис, США), работа Джонссона является новым поворотом в судьбе старой линейки антибиотиков. По его словам для решения проблемы есть два подхода – оптимальный – дизайн таких сульфонамидных антибиотиков, которые бы не ингибировали сепиаптеринредуктазу, и реалистичный – назначение проходящим курс лечения сульфонамидными антибиотиками специальных добавок, которые могли бы восполнить концентрацию нейротрансмиттеров, пониженную из-за ингибирования антибиотиками фермента.

Источник: Science 2013, DOI: 10.1126/science.1232972

метки статьи: #биохимия, #медицинская химия, #молекулярная биология